ULUSAL SERİ SERBEST BIRAKMA
YÖNETMELİĞİ
BİRİNCİ BÖLÜM
Başlangıç Hükümleri
Amaç
MADDE 1- (1) Bu Yönetmeliğin amacı, Türkiye İlaç ve
Tıbbî Cihaz Kurumuna seri serbest bırakma başvurusu ile gelen numunelerin kabul
edilmesi ve dosya incelenmesinin ardından DSÖ kılavuzları, farmakopeler ve EU
OCABR kılavuzlarında yer alan analiz metotlarını baz alarak kalite kontrol
testlerinin yapılması ve seri serbest bırakma sertifikalarının düzenlenmesinde
dikkat edilecek usul ve esasları belirlemektir.
Kapsam
MADDE 2- (1) Bu Yönetmelik; ülkemizde dolumu ve/veya
üretimi yapılan, seri serbest bırakma sertifikasyon başvurusu ile gelen tüm
aşı, immun serum ve kan ürünleri ile yurt dışında seri serbest bırakması
yapılan aşı, immun serum ve kan ürünlerinin piyasaya sunum izni amacıyla seri
serbest bırakma sertifikalarının değerlendirilmesini kapsar.
Dayanak
MADDE 3- (1) Bu Yönetmelik; 14/5/1928 tarihli ve 1262
sayılı İspençiyari ve Tıbbi Müstahzarlar Kanunu, 7/5/1987 tarihli ve 3359
sayılı Sağlık Hizmetleri Temel Kanununun 3 üncü maddesinin birinci fıkrasının
(k) bendi ve 4 sayılı Bakanlıklara Bağlı, İlgili, İlişkili Kurum ve Kuruluşlar
ile Diğer Kurum ve Kuruluşların Teşkilatı Hakkında Cumhurbaşkanlığı
Kararnamesinin 508 inci maddesine dayanılarak hazırlanmıştır.
Tanımlar ve kısaltmalar
MADDE 4- (1) Bu Yönetmelikte geçen;
a)
Acil Durum: Dünya Sağlık Örgütü veya Avrupa Birliği tarafından tanınan veya
Sağlık Bakanlığı tarafından kabul edilen halk sağlığı tehdidi durumları başta
olmak üzere toplumun tamamının veya belli kesimlerinin normal hayat ve
faaliyetlerini durduran veya kesintiye uğratan ve acil müdahaleyi gerektiren
olaylar ve bu olayların oluşturduğu kriz halini,
b)
Acil kullanım onayı: 11/12/2021 tarihli ve 31686 sayılı Resmî Gazete’de
yayımlanan Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliğinde düzenlenen
koşullu ruhsatlandırmayı,
c)
Aşı: İnsan veya hayvanda hastalık yapma yeteneğinde olan virüs, bakteri ve
benzeri mikroorganizmaların hastalık yapma özelliklerinden arındırılarak canlı
atenüe ya da inaktif formda olabilen, mikroorganizmanın bütün halinde bulunduğu
veya belli bir parçasını ya da salgıladığı toksinin toksoide dönüştürülmüş
halini içeren veya genetik mühendisliği veya kimyasal sentez yoluyla üretilen
ve hastalıktan koruma veya tedavi edici amaçlı kullanılan bir veya birden fazla
antijen içeren biyolojik ürünü,
ç)
Batch: Ürünün bulk ya da final bulklarının her bir serisini,
d)
Batch serbest bırakma: Faaliyet alanına uygun olarak uluslararası geçerli bir
standart doğrultusunda akredite kalite yönetim sistemine sahip ulusal ya da
uluslararası (DSÖ/EDQM tarafından onaylanmış veya İthalat Başvuruları ve Piyasaya
Sunum İzni Hakkında Kılavuzda tarif edilen kuruluşlar) yetkili Ulusal Kontrol
Laboratuvarı tarafından biyolojik tıbbi ürünün bulk ya da final bulklarının her
bir serisi için gerekli testlerinin yapılarak ulusal düzenleyici otorite
tarafından sertifikasının verilmesini,
e)
Bulk: Tek etken madde içeren, ürüne bağlı uygunluk testleri yapılmış
antijen/immunserum/kan ürünü yığınını,
f)
EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare):
Avrupa İlaç Kalite ve Sağlık Hizmetleri Direktörlüğünü,
g)
EU OCABR (European Union Official Control Authority Batch Release): Avrupa
Birliği Seri Serbest Bırakmasında Resmî Kontrol Otoritelerini,
ğ)
Farmakopeler: Türk Farmakopesi (Avrupa Farmakopesi Adaptasyonu), Avrupa
Farmakopesi, Amerikan Farmakopesi, İngiliz Farmakopesi ve Japon Farmakopesini;
bu farmakopelerin uygulanabilir olmadığı durumlarda ise Kurum tarafından uygun
bulunan farmakopeyi,
h)
Final bulk: Tek ya da çoklu etken madde içeren, yardımcı maddeleri eklenerek
formülasyonu yapılmış, doluma hazır biyolojik tıbbi ürünü,
ı)
Final lot (bitmiş ürün): Bütün üretim aşamalarından geçmiş, son ambalajı içinde
kullanıma hazır, seri serbest bırakılacak bitmiş ürünü,
i)
GMP (Good Manufacturing Practice): İyi Üretim Uygulamalarını,
j)
HSGM: Halk Sağlığı Genel Müdürlüğünü,
k)
İmmun serum: Beşeri kullanım için tedavi ve koruma amacıyla hayvanların özgül
antijenle hiperimmünizasyonu sonrasında kan veya plazmasının alınarak
saflaştırılması sonrasında elde edilen final ürünü IgG (Fab, Fab2)’yi,
l)
Kan ürünü (Blood Product, PDMP/Plasma Derivated Medicinal Product): İnsan kanı
veya plazmasından endüstriyel yöntemlerle elde edilen ve özellikle albumin,
immünoglobulin ve koagülasyon faktörleri gibi ürünleri içeren, etkin
madde/maddeleri kan bileşenleri olan beşeri tıbbi ürünleri,
m)
Kurum: Türkiye İlaç ve Tıbbî Cihaz Kurumunu,
n)
NCL (National Control Laboratory/Ulusal Kontrol Laboratuvarı): Kaliteli, etkili
ve güvenli ürüne erişim amacıyla görev ve sorumluluk alanına giren ürünlerin
kalite kontrol testlerinin gerçekleştirildiği laboratuvarları; Türkiye için
Türkiye İlaç ve Tıbbî Cihaz Kurumuna bağlı, TS EN ISO/IEC 17025 kalite yönetim
sistemi doğrultusunda dış denetime tabi bir kalite yönetim sistemi işletilen
laboratuvarları,
o)
NRA (National Regulatory Autority/Ulusal Düzenleyici Otorite): Kaliteli, etkili
ve güvenli ürüne erişim amacıyla görev alanına giren ürünlerle ilgili yetkili
düzenleyici/denetleyici idare; Türkiye için Türkiye İlaç ve Tıbbî Cihaz
Kurumunu,
ö)
Plazma havuzu: Bağışçılardan çeşitli yollarla alınan ve kan ürünü üretiminde
kullanılan plazma yığınını,
p)
PMF: Plazma Ana Dosyası (Plasma Master File)’nı,
r)
Seri/lot: Bir ürünün üretimi sırasında tek bir üretim döngüsünde elde edilen ve
homojenliğin sağlandığı garanti edilen bitmiş ürünü,
s)
Seri/lot serbest bırakma: Faaliyet alanına uygun olarak uluslararası geçerli
bir standart doğrultusunda akredite kalite yönetim sistemine sahip ulusal ya da
uluslararası (DSÖ/EDQM tarafından onaylanmış veya İthalat Başvuruları ve
Piyasaya Sunum İzni Hakkında Kılavuzda tarif edilen kuruluşlar) yetkili Ulusal
Kontrol Laboratuvarı tarafından biyolojik tıbbi ürünün her serisi/lotu için
gerekli testlerinin yapılarak ulusal düzenleyici otorite tarafından
sertifikasının verilmesini,
ş)
TÜFAM: Türkiye Farmakovijilans Merkezini,
t)
Ürün: Aşı, immun serum ve kan ürünlerini,
u)
VAMF: Aşı Antijeni Ana Dosyası (Vaccine Antigen Master File)’nı,
ü)
WHO (DSÖ): Dünya Sağlık Örgütü (World Health Organization)’nü,
ifade
eder.
İKİNCİ BÖLÜM
Sorumluluklar ve Seri Serbest Bırakma Süreci
Sorumluluklar
MADDE 5- (1) Her seri bulk, final bulk veya bitmiş
ürün (final lot) için seri serbest bırakma başvurusu yapılmasından üretici veya
üretici adına yetkili gerçek veya tüzel kişi sorumludur. Her seri ürüne ulusal
düzeyde piyasaya sunum izni verilebilmesi için ulusal seri serbest bırakma
başvurusu zorunludur.
(2)
Seri serbest bırakma başvurusu ile birlikte seri serbest bırakma özet
protokollerine uygun ürün dosyaları, analiz yöntemleri, analize özel spesifik
madde/malzemeler ile numunelerin uygun sayı ve şartlarda Ulusal Kontrol
Laboratuvarına teslim edilmesinden başvuru sahibi sorumludur.
(3)
Başvuru sahibi bu Yönetmelikte belirtilen usul ve esaslara uygun olarak başvuru
yapmak ve Kuruma sunduğu bilgi ve belgelerin doğruluğunun teyidi ile yükümlü
olup bu bilgi ve belgelerin sonuçlarından doğacak her türlü sorumluluğu kabul
eder.
(4)
Başvuru sahibi, ürünü ile ilgili Kuruma sunduğu tüm belgelerin asıllarını
saklamakla ve talep edildiğinde Kuruma sunmakla sorumludur.
(5)
Ülkemizde dolumu ve/veya üretimi yapılacak ruhsatlı veya acil kullanım onayı
almış aşı, immun serum ve kan ürünlerinin kullanıma sunulması için ilgili
mevzuat gerekliliklerinin sağlanmasıyla beraber, dolumu ve/veya üretimi yapılan
ürünlere (bulk, final bulk, final lot) ait her bir serinin uygunluk durumuna
göre seri serbest bırakma sertifikası, plazma havuzu onay sertifikası veya seri
serbest bırakma uygunsuzluk sertifikasının düzenlenmesinden Ulusal Kontrol
Laboratuvarı sorumludur.
(6)
Gelen numunelerin, dosyaların eksiksiz ve numune kabul kurallarına uygun teslim
alınmasından, ilgili laboratuvarlara ulaştırılmasından ilgili Ulusal Kontrol
Laboratuvarı numune kabul çalışanları sorumludur.
(7)
Dosyaların ön incelemesinden, gerekli analiz süreçlerinin tariflenmesinden,
kalite kontrol testlerinin yapılmasından, sonuçlarının değerlendirilmesinden,
laboratuvara gelmiş ve sürekli gelecek olan aynı tip numunelere ilişkin analiz
sonuçlarının düzenli izlenmesinden (kontrol kartı ile izleme ve benzeri),
kalite kontrol raporlarının hazırlanmasından ilgili Ulusal Kontrol Laboratuvarı
çalışanları/analistler sorumludur.
(8)
Analizi gerçekleştirilecek olan ürünün önceliklendirme durumu, son kullanma
tarihinin yakın olması, analiz için gerekli altyapının oluşturulmasına yönelik
sürenin kısıtlı olması gibi sınırlayıcı hallerde hizmetin satın
alma/yetkilendirilmiş laboratuvardan hizmet alımı yoluyla sağlanması halinde bu
uygulamadan ve sonuçlarından Ulusal Kontrol Laboratuvarı sorumludur.
(9)
Bu Yönetmeliğe konu ürünler için seri serbest bırakma sürecinden ve yerli
üretim/dolumu yapılan aşı, immun serum ve kan ürünleri için ürünün uygunluk
durumuna göre seri serbest bırakma sertifikası, plazma havuzu onay sertifikası
veya seri serbest bırakma uygunsuzluk sertifikasının hazırlanmasından ve resmî
olarak onaylanmasından Ulusal Kontrol Laboratuvarı sorumludur.
(10)
Seri serbest bırakma dosya inceleme ve seri özet protokolü değerlendirme süreci
ile analiz sonuçlarına göre seri serbest bırakma sertifikası, plazma havuzu
onay sertifikası veya seri serbest bırakma uygunsuzluk sertifikasının
düzenlenmesinden ve kayıtlarının tutulmasından seri serbest bırakma sürecinde
görev alan laboratuvar çalışanları/analistler ve ilgili birim sorumlusu
sorumludur.
(11)
Düzenlenen seri serbest bırakma sertifikası, plazma havuzu onay sertifikası
veya seri serbest bırakma uygunsuzluk sertifikasının imzalanmasından Analiz ve
Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanı ve imzalanan sertifikanın başvuru
sahibine teslim edilmesinden seri serbest bırakma sürecinde görev alan
laboratuvar çalışanları/analistler ve ilgili birim sorumlusu sorumludur.
(12)
Yapılan kontroller ve/veya analizler sonucunda uygunsuz bulunan ürünlere
ilişkin gerekli bildirimlerin yapılmasından ilgili birim sorumlusu, Analiz ve
Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanı sorumludur.
(13)
Bu Yönetmeliğe konu yurt dışı menşeili ürünlerin piyasaya sunum izni için seri
serbest bırakma sertifikası ve plazma havuzu onay sertifikasının
değerlendirilmesinden ve kayıtlarının tutularak listelenmesinden Ekonomik
Değerlendirmeler ve İlaç Tedarik Yönetimi Dairesi Başkanlığı sorumludur.
(14)
Bu Yönetmelik kapsamında yer alan ürünlere ilişkin advers etkilerin TÜFAM’a
bildirilmesinden ilgili mevzuatta tanımlı bildirim yükümlüleri sorumludur.
(15)
Bu Yönetmelik kapsamında yer alan ürünlere ilişkin seri serbest bırakma
usulünün belirlenebilmesi (tüm testlerin yapılması, seri özet protokolü
değerlendirmesi, risk bazlı kısmi analiz yapılması ve benzeri) amacıyla ürünün
daha önce serbest bırakılmış serileri ile ilgili olarak farmakovijilans
verileri doğrultusunda kalite şüphesi nedeniyle başlatılan incelemelerin Analiz
ve Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanlığına bildirilmesinden
Farmakovijilans ve Kontrole Tabi Maddeler Dairesi Başkanlığı sorumludur.
(16)
Kurum tarafından düzenlenen GMP denetimleri veya geribildirimler neticesinde
Kurumun ilgili denetim dairesi başkanlığınca bu Yönetmeliğe konu ürünlere
ilişkin ürün veya üretim kalitesini etkileyebilecek risk bazlı bulgu ve
değerlendirmelerin bu Yönetmelik kapsamında yer alan ürünlere ilişkin seri
serbest bırakma usulünün belirlenebilmesi (tüm testlerin yapılması, seri özet
protokolü değerlendirmesi, risk bazlı kısmi analiz yapılması ve benzeri)
amacıyla Analiz ve Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanlığına bildirilmesinden
Kurumun ilgili denetim dairesi başkanlığı sorumludur.
(17)
Düzenlenen seri serbest bırakma sertifikası, plazma havuzu onay sertifikası
veya seri serbest bırakma uygunsuzluk sertifikasının imzalanarak
onaylanmasından Analiz ve Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanı sorumludur.
Seri serbest bırakma süreci
MADDE 6- (1) Ülkemizde dolumu ve/veya üretimi
yapılacak ruhsatlı veya izinli olup ruhsat başvurusunda bulunulmuş olan veya
acil kullanım onayı almış aşı, immun serum ve kan ürünlerinin kullanıma sunulmasına
yönelik ilgili mevzuat gerekliliklerinin sağlanmasıyla beraber, dolumu ve/veya
üretimi yapılan ürünlere (final lot) ait her bir serinin seri serbest bırakma
süreci doğrultusunda Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından değerlendirilmesi
gerekir. Bu kapsamdaki ürünlerin piyasaya sunum izni için Kurum tarafından seri
bazında düzenlenmiş onaylı seri serbest bırakma sertifikası Ekonomik
Değerlendirmeler ve İlaç Tedarik Yönetimi Dairesi Başkanlığına sunulur.
(2)
Ülkemizde üretilen veya dolumu yapılan bu kapsamdaki bulk, final bulk veya
final lotlar için ürünün her bir serisi seri serbest bırakma süreci
doğrultusunda Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından değerlendirilir. Kan ürünü
üretiminde ulusal düzeyde kullanılan plazma havuzları için Ulusal Kontrol Laboratuvarı
tarafından gerekli inceleme ve tetkikler gerçekleştirilerek Ek-3’te yer alan
plazma havuzu onay sertifikası düzenlenir.
(3)
Yurt dışı menşeili ruhsatlı veya acil kullanım onayı almış ürünlerde üretim
yapılan her seri bulk, final bulk veya bitmiş ürün için faaliyet alanına uygun
olarak uluslararası geçerli bir standart doğrultusunda akredite kalite yönetim
sistemine sahip ulusal ya da uluslararası (DSÖ/EDQM tarafından onaylanmış veya
İthalat Başvuruları ve Piyasaya Sunum İzni Hakkında Kılavuzda tarif edilen
kuruluşlar) yetkili Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından verilen Ulusal
Düzenleyici Otoritesi tasdikli seri serbest bırakma (batch/lot serbest bırakma)
sertifikası (belgenin yurt dışından temin edilmesi halinde apostil
şerhli/konsolosluk onaylı) piyasaya sunum izni ile ilgili Ekonomik
Değerlendirmeler ve İlaç Tedarik Yönetimi Dairesi Başkanlığına sunulur.
(4)
Ekonomik Değerlendirmeler ve İlaç Tedarik Yönetimi Dairesi Başkanlığı
tarafından değerlendirilen bu kapsamdaki ürünler kayıt altına alınarak
listelenir. Yurt dışında serbest bırakılan seriler için diğer Ulusal
Düzenleyici Otorite (NRA)/Ulusal Kontrol Laboratuvarı (NCL) tarafından alınan
kararlar, analiz raporları, plazma havuzu onay sertifikası ve seri serbest
bırakma sertifikalarının tanınması sürecinde Ulusal Düzenleyici Otoriteler
arasındaki karşılıklı tanıma anlaşmaları kullanılabileceği gibi Ulusal Kontrol
Laboratuvarı faaliyet alanına uygun olarak uluslararası geçerli bir standart
doğrultusunda akredite kalite yönetim sistemine sahip olması gerekliliği ile de
işlem tesis edilebilir. Diğer Ulusal Düzenleyici Otorite (NRA)/Ulusal Kontrol
Laboratuvarı (NCL) tarafından düzenlenen bilgi ve belgelerin
değerlendirilmesi/tanınması sürecinde; üreticilerin özet protokollerinin, seri
serbest bırakma sertifikasının düzenlendiği laboratuvarlara ait ham verilerin,
üretim proses kayıtlarının ve benzerlerinin gözden geçirilmesi yöntemi de
ayrıca kullanılabilir. HSGM tarafından ulusal bağışıklama programında yer alan
ürünlerden bu kapsamda olanları için Ulusal Kontrol Laboratuvarından kalite
kontrol talebinde bulunulabilir.
(5)
Bu Yönetmelik kapsamına giren ürünlerin kalite değerlendirmesi şunları içerir:
a)
Ürünlerin bağımsız kalite kontrol testi.
b)
Üreticilerin özet protokolünün gözden geçirilmesi.
(6)
Halk sağlığını tehdit eden acil durumlarda ürüne erişimin hızlandırılması
amacıyla rutin seri serbest bırakma prosesi işletilmeyebilir. Bu gibi
durumlarda ürünün serbest bırakıldığı ülkenin NRA/NCL’si tarafından düzenlenen
seri serbest bırakma sertifikasının, laboratuvarlara ait ham verilerin, üretim
proses kayıtlarının, seri özet protokolünün, plazma havuzu onay sertifikasının
ve benzerlerinin gözden geçirilmesi yöntemiyle değerlendirmesi yapılabilir.
Acil kullanım onayı ile piyasaya sunum izni verilen ürünlere ilişkin yapılan
değerlendirme kayıtları ve ürün listesi Ekonomik Değerlendirmeler ve İlaç
Tedarik Dairesi Başkanlığınca muhafaza edilir.
(7)
Halk sağlığını tehdit eden acil durumlarda ürüne erişimin hızlandırılması
amacıyla ülkemizde üretilen ve/veya dolumu yapılan aşı, immun serum ve kan
ürünleri için hızlı değerlendirme sürecinde laboratuvarlara ait ham verilerin,
üretim proses kayıtlarının, seri özet protokolünün gözden geçirilmesi
sonrasında aşağıdaki yöntemler ile hızlı değerlendirme mekanizması
işletilebilir:
a)
Yerli üretici ile paralel test yapma.
b)
Risk değerlendirme sonrasında yapılacak test sayısının gözden geçirilmesi.
(8)
Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından yapılan değerlendirmeler kayıt altına
alınarak rutin prosedürün uygulanmadığı bu ürünler listelenir.
(9)
Halk sağlığını tehdit eden acil durumlarda NRA/NCL tarafından hızlı
değerlendirme süreci işletilirken ürünün etkililik ve güvenliliğine ilişkin
gerekli kontroller ve değerlendirmeler yapılır.
(10)
Risk bazlı olarak analiz düzeyine karar sürecinde Ulusal Kontrol Laboratuvarı
tarafından;
a)
Ürünün ulusal seri serbest bırakma sürecindeki geçmişi (yıl içerisinde
başvurulan seri sayısı, re-test sayısı, uygunsuzluk durumu),
b)
Başvuru sahibinin seri serbest bırakma sürecindeki sicili,
c)
GMP denetimi durumu ve varsa bulguların içeriği,
ç)
Ülke içerisinde ve dışında piyasadan geri çekme ve güvensizlik bildirimleri,
d)
Üretim yöntemi, ürün spesifikasyonları ve analiz yöntemlerinde değişiklik
durumu/değişme sıklığı,
kullanılabilir.
Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından risk bazlı analiz çalışma talimatına
göre yapılacak risk değerlendirmesi sonucunda seviye I, seviye II ve seviye III
analiz düzeyine karar verilebilir.
(11)
Trend analizi sonucunda oluşturulan seriden seriye tutarlılık analizleri ve
geriye dönük yapılan inceleme/değerlendirme sürecinde uzun süreli analiz
tutarlılığı tespiti halinde (en az 20 seride istatistiksel tutarlılık olması)
alınacak karara istinaden risk bazlı değerlendirme sonrasında kısmî analiz
yapılarak veya ayrıntılı dosya değerlendirmesi yoluyla analiz yapılmaksızın
seri serbest bırakma sertifikası düzenlenebilir.
(12)
Seri serbest bırakma sürecine ilişkin iş akışı Ek-1’dedir.
(13)
Ürünlere ilişkin ruhsat dosyalarına seri serbest bırakma sürecinde görevli
personel tarafından ulaşılır. Seri serbest bırakma sürecinde ruhsat
dosyalarının kullanımına ilişkin usul ve esaslar Ulusal Kontrol Laboratuvarının
kalite yönetim sisteminde tanımlı çalışma talimatında belirtilir.
(14)
Seri serbest bırakmaya esas ürünler için Kurum tarafından seri serbest bırakma
sertifikası düzenlenmesi amacıyla Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından DSÖ
kılavuzları, farmakopeler ve EU OCABR kılavuzlarında yer alan usuller ve analiz
yöntemleri baz alınarak analiz işlemleri gerçekleştirilir.
(15)
Bu Yönetmelik kapsamındaki ürünler için seri serbest bırakma sertifikası
düzenlenirken; ruhsatlandırma sürecinde onaylanmış olan analiz parametreleri ve
spesifikasyonları, ürünün (bulk/final bulk/final lot) üreticisi tarafından
yapılan analizlere ilişkin ham veriler/çalışma sonuçları, DSÖ kılavuzları,
farmakopeler ve EU OCABR kılavuzları değerlendirmede kullanılır.
(16)
Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından seri serbest bırakma sertifikası
düzenlenmesi için;
a)
Üreticiye ait ürünün ve protokolün değerlendirilmesi,
b)
Üreticiye ait ürünün seri serbest bırakma spesifikasyonlarında yer alan analiz
parametrelerinin tamamının veya risk bazlı olarak kısmi parametrelerin analiz edilmesi
yöntemleri,
kullanılabilir.
(17)
Seri serbest bırakma süreci; numunelerin, ürün dosyasının ve seri serbest
bırakma süreci için gerekliliklerin üretici tarafından sağlanmasını takip eden
doksan günü geçemez. Test tekrarı veya öngörülemeyen aksaklıkların yaşanması
durumunda başvuru sahibine bilgi verilmesi suretiyle bu süre gözetilmez.
(18)
Ulusal Kontrol Laboratuvarında test edilen ürünlere Ek-4’te yer alan formatta
seri serbest bırakma sertifikası düzenlenir. Ürün grubuna göre sertifika
formatında değişiklik yapma hakkı Ulusal Kontrol Laboratuvarına aittir.
(19)
Seri serbest bırakma sertifikası Analiz Kontrol Laboratuvarları Dairesi
Başkanlığınca Türkçe/İngilizce olarak hazırlanır ve Analiz Kontrol
Laboratuvarları Dairesi Başkanı tarafından imzalanır.
(20)
Ürünün tüm serilerine ilişkin ayrıntılı belgeler halk sağlığının korunması
adına talep üzerine yetkili makamların incelemesine sunulmak amacıyla son
kullanma tarihlerinden itibaren on yıl süreyle Kurum tarafından 18/10/2019
tarihli ve 30922 sayılı Resmî Gazete’de yayımlanan Devlet Arşiv Hizmetleri
Hakkında Yönetmelik hükümlerine uygun olarak saklanır.
(21)
Bitmiş ürünler için kılavuzlarda belirtilen tüm analizler aşağıdaki durumların
tespiti halinde gerçekleştirilir:
a)
Ürün piyasaya ilk kez sunulduğunda (ürünün tutarlılığı kanıtlanıncaya kadar).
b)
Üretim prosesinde belirgin bir değişiklik olduğunda.
c)
Üretim yeri değiştiğinde/alternatif üretim yeri eklendiğinde.
ç)
Ürünün daha önce serbest bırakılmış serileri ile ilgili olarak farmakovijilans
verileri doğrultusunda kalite şüphesi nedeniyle Analiz ve Kontrol
Laboratuvarları Dairesi Başkanlığına bildirimlerinin olması durumunda.
d)
Kurum tarafından düzenlenen GMP denetimleri veya geribildirimler doğrultusunda
Kurumun ilgili Denetim Dairesi Başkanlığınca ürüne ilişkin ürün veya üretim
kalitesini etkileyebilecek risk bazlı bulgu ve değerlendirmeler neticesinde
ürün kalitesine ilişkin tereddütlerin hasıl olması durumunda.
e)
Üreticinin test prosedürü değiştiğinde.
f)
Ulusal Kontrol Laboratuvarı veya üreticinin kalite kontrol testleri sırasında
beklenmedik bir değişkenlik ile karşılaşılırsa.
g)
Kurumun denetim hizmetleri başkan yardımcılığında görevli müfettişler
tarafından gerçekleştirilen denetimler sonucu ürünler ya da tesis ile ilgili
kritik ya da çok sayıda majör eksikliğin tespit edilmesi sonucu bilgi verilmesi
halinde.
ğ)
On birinci fıkra kapsamında kısmi analiz kararı verilen veya analiz
yapılmaksızın seri serbest bırakma işlemi gerçekleştirilen ürünler için Ulusal
Kontrol Laboratuvarı tarafından seçilen seride yılda bir kez tüm analizler
gerçekleştirilir.
(22)
Ürün için belirlenen tüm analizlerin yapılması yukarıdaki özel durumlar için
geçerli olup; süreklilik teşkil etmemektedir. Bahse konu testlerin gerekli olduğuna
Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından karar verilmesi halinde ilgili
tarafların bilgilendirilmesi amacıyla başvuru sahibine resmî yazı ile
bildirimde bulunulur.
Seri serbest bırakma başvuru dosyası değerlendirme, numune kabul,
analiz ve raporlandırma ile seri serbest bırakma karar ve sertifikasyon süreci
MADDE 7- (1) Seri serbest bırakma sertifikası
başvurusu için üretici veya üretici adına yetkili tüzel kişi tarafından Ek-2’de
yer alan başvuru formunun ekli olduğu resmî yazı ile Kuruma başvuruda bulunur.
(2)
Seri serbest bırakma başvurusu değerlendirilecek ürün için ürün seri özet
protokolleri resmî yazı ekinde laboratuvara teslim edilir. Teslim edilecek
belgeler aşağıdakileri içermekle beraber dosya inceleme/analiz sürecinde ilave
dokümanlar istenebilir:
a)
Seri serbest bırakma başvurusu.
b)
Seri özet protokolü.
c)
Bitmiş ürün ve varsa çözücüsü için analiz sertifikası.
ç)
Dosya bazlı inceleme yapılması ve/veya gerekli görülmesi halinde ham verileri
de içeren bitmiş ürün analiz raporu.
d)
Ürünün ruhsat onayından sonra yapılan varyasyon başvuru bilgileri ve onayını
içeren kronolojik özeti.
e)
Yeterli sayıda numune.
f)
Analize özel spesifik madde/malzemeler ve sertifikaları.
g)
Seri serbest bırakma ücretine ilişkin ödeme dekontu.
ğ)
Seriye ait üretim süreci bilgileri (üretim prosesi akış şemaları).
h)
Kalite kontrol testlerine ilişkin güncel analiz yöntemleri ve spesifikasyonları.
ı)
Referans reaktif sertifikaları.
i)
VAMF (aşı antijeni ana dosyası) / PMF (plazma ana dosyası).
j)
Güncel GMP sertifikası (yurt dışından temin edilmesi halinde apostil
şerhli/konsolosluk onaylı).
k)
Özel dokümanlar (varsa).
(3)
Başvuru sahibi tarafından hazırlanan başvuru dosyasındaki seri özet protokolü
asgari olarak Ek-6’da yer alan tablodaki bilgi ve belgeleri içerir.
(4)
Numuneler; Ulusal Kontrol Laboratuvarınca işletilen prosedür ve çalışma
talimatları doğrultusunda değerlendirilerek numune kabul işlemleri
gerçekleştirilir.
(5)
Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından dosya ve diğer dokümanların
değerlendirilmesi en fazla on iş günü içerisinde tamamlanır.
(6)
Seri serbest bırakma başvuru dosyasında veya ürün ile ilgili eksiklik söz
konusu ise Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından ilgili başvuru sahibi ile
irtibata geçilerek eksikliklerin giderilmesi sağlanır.
(7)
Seri serbest bırakma başvuru dosyasında veya ürün ile ilgili eksiklik olması
durumunda başvuru sahibi tarafından tüm eksiklikler başvuru tarihini takip eden
yüz seksen gün içerisinde tamamlanır. Eksikliklerin gerekçesiz bir şekilde
tamamlanmaması halinde başvuru esastan reddedilir.
(8)
Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından başvuru dosyası ve seri özet protokolü
değerlendirilir.
(9)
Ürünlerde seri serbest bırakma spesifikasyonlarında yer alan testlerin
hangilerinin yapılacağına Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından analiz
süreleri dikkate alınarak ilgili uzman ekibin görüşleriyle risk bazlı
değerlendirme çalışma talimatına göre karar verilir.
(10)
Analiz başlangıç tarihi olarak numunelerin ve analizler için gerekli spesifik
madde/malzemelerin tamamlanması esas alınır. Analiz sürecinde en uygun test
süreleri dikkate alınır.
(11)
Analizi yapan personel tarafından yapılan testlere ilişkin ham veriler ve cihaz
çıktıları çalışma formlarına ve analiz sonuçları kalite kontrol sonuç formuna
kaydedilir.
(12)
Analizlerin tamamlanmasından sonra o ürüne ait analiz sonuç raporu hazırlanır.
İlgili laboratuvar analistleri tarafından analiz sürecinin kontrolü, test
sonuçlarının değerlendirilmesi ve onayı yapılır. Nihai rapor; analiz sonuç
formuna işlenir, ilgili laboratuvar sorumluları tarafından uygunluğu
değerlendirildikten sonra onaylanarak ürün dosyasına kaldırılır.
(13)
Ürüne ait nihai rapor, ürünün uygunluk durumuna göre seri serbest bırakma
sertifikası veya seri serbest bırakma uygunsuzluk bildirim formu ile birlikte
başvuru sahibine resmî yazı ile bildirilir.
Seri serbest bırakma ve uygunsuzluk bildirim sertifikasının
düzenlenmesi
MADDE 8- (1) Seri serbest bırakma sürecine ilişkin
seri özet protokol değerlendirmeleri de dahil olmak üzere tüm gereklilikler
yerine getirilmiş ve analiz sonuç raporunda ürün tüm testlerden geçmiş ise
Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından analiz sonuç raporu ile aynı tarihli
seri serbest bırakma sertifikası düzenlenerek kayıt altına alınır ve Analiz ve
Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanı tarafından imzalanarak başvuru sahibine
gönderilir.
(2)
Kurum antetli seri serbest bırakma sertifikası asgari olarak aşağıdaki
bilgileri içerir:
a)
Ürünün ticari adı.
b)
Ürünün uluslararası geçerli ismi/uluslararası mülkiyet hakkı olmayan
adı/Farmakope adı.
c)
Seri numarası (primer ve sekonder ambalaj kodu).
ç)
Ambalaj şekli.
d)
Ambalajdaki doz sayısı (aşı ve immun serumlar için).
e)
Ambalajdaki nominal doz (kan ürünleri için).
f)
Serideki toplam ürün sayısı.
g)
Sertifika geçerlilik başlangıç tarihi.
ğ)
Son kullanma tarihi.
h)
Ruhsat tarih ve numarası.
ı)
Üreticinin adı ve adresi.
i)
Ürünün dolum/liyofilizasyon/primer ambalajlamasını yapan firmanın adı ve adresi.
j)
Bulk olarak ithal edilen ürünün dolumunu yapan firmanın adı ve adresi.
k)
Sekonder ambalaj yapan firmanın adı ve adresi.
l)
Ruhsat veren kuruluşun adı.
m)
Sertifika verildiği tarih, onay ve mühür.
n)
Onaylayan yetkilinin adı, soyadı, unvanı ve görevi.
o)
Sertifika numarası (Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından verilen numara).
ö)
Ulusal Kontrol Laboratuvarının açık adresi ve iletişim bilgileri.
(3)
Ürünün etkililik ve güvenliliğine ilişkin seri özet protokolü değerlendirmesi
sonucunda uygunsuzluk bulunması ve/veya ürün analiz sonuçları ürüne ait
spesifikasyon limitleri ile uyumlu değil ise uygunsuz ürün raporlandırma
gerekleri yerine getirilerek analiz sonuç raporu ile aynı tarihli Ek-5’te yer
alan Seri Serbest Bırakma Uygunsuzluk Bildirim Formu doldurulur.
(4)
Seri serbest bırakma sonuçları uygun bulunan veya seri serbest bırakma süreci
olumsuz sonuçlanan ürünlere ilişkin listeler Ulusal Kontrol Laboratuvarı
tarafından kayıt altına alınarak listelenir.
(5)
Analiz sonuçlarına göre bir seri uygun bulunmadığında Ulusal Kontrol
Laboratuvarı tarafından başvuru sahibine, İlaç Denetim Dairesi Başkanlığı ve
İlaç Ruhsatlandırma Dairesi Başkanlığına ve ulusal aşılama programı kapsamında
bulunan bir ürün ise HSGM’ye derhal resmî yazı ile bilgi verilir.
(6)
Kurumun ilgili denetim dairesi başkanlıkları tarafından yapılacak
değerlendirmeler sonucunda yürürlükteki mevzuat çerçevesinde gerekli
yaptırımlar uygulanabilir.
(7)
Başvuru sahibi seri serbest bırakma sertifikasyon süreci öncesinde ve
sonrasında Ulusal Kontrol Laboratuvarı ile ekteki formlarda yer alan iletişim
bilgileri üzerinden irtibata geçer.
(8)
Sürece ilişkin her türlü bildirim ve iletişim öncelikli olarak Kurum internet
sayfasında yer alan seri serbest bırakma faaliyetleri için tahsis edilmiş
e-posta adresi üzerinden sağlanır.
ÜÇÜNCÜ BÖLÜM
Çeşitli ve Son Hükümler
Kılavuz
MADDE 9- (1) Kurum tarafından bu Yönetmeliğin
uygulanmasına yönelik kılavuzlar Kurumun resmî internet sitesinde yayımlanır.
Yürürlükten kaldırılan yönetmelik
MADDE 10- (1) 30/9/2022 tarihli ve 31969
sayılı Resmî Gazete’de yayımlanan Aşı ve İmmun Serumlar Hakkında Seri Serbest
Bırakma Yönetmeliği yürürlükten kaldırılmıştır.
Geçiş hükümleri
GEÇİCİ MADDE 1- (1) Bu Yönetmeliğin yerli üretim
ve/veya dolumu yapılan kan ürünleri ve plazma havuzlarına ilişkin hükümleri
1/1/2025 tarihine kadar uygulanmaz.
Yürürlük
MADDE 11- (1) Bu Yönetmelik yayımı
tarihinde yürürlüğe girer.
Yürütme
MADDE 12- (1) Bu Yönetmelik hükümlerini
Türkiye İlaç ve Tıbbî Cihaz Kurumu Başkanı yürütür.